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酒精性脂肪肝病( NAFLD )越來越多地與代謝綜合征相關(guān)，這是一組促進心血管疾病的代謝功能障礙。NAFLD 涵蓋了一系列慢性肝病狀態(tài)，從脂肪變性開始，最終發(fā)展為肝硬化，包括永久性肝組織瘢痕。據(jù)估計，NAFLD 的全球患病率超過 30%，平均每年每 1000 人中約有 47 例新病例?？傮w而言，男性 NAFLD 的年發(fā)病率 (~70/1000) 高于女性 (30/1000)。

NAFLD 是全球最常見的慢性肝病類型。盡管目前許多臨床研究正在評估針對致病機制的各種候選藥物，但尚未有藥物被 FDA 批準(zhǔn)用于 NAFLD。因此，NAFLD 和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的治療依賴于飲食、鍛煉、生活方式的改善，以及使用批準(zhǔn)用于糖尿病、肥胖癥、炎癥和氧化應(yīng)激的藥物。

圖：脂肪肝疾病的疾病進展，肥胖和代謝紊亂是 NAFLD 的危險因素，它始于肝細(xì)胞中的脂肪堆積。進一步的疾病進展以炎癥 (NASH) 和隨后導(dǎo)致肝硬化的纖維化為特征。伴有和不伴有肝硬化的 NASH 都有發(fā)展為肝細(xì)胞癌 (HCC) 的風(fēng)險。

強調(diào) NAFLD 和進展為 NASH 的致病機制

NAFLD 的發(fā)病機制被認(rèn)為是由肝細(xì)胞內(nèi)過多的脂質(zhì)積累引起的，稱為脂肪變性，這是該疾病的一個標(biāo)志。肝臟脂肪變性的發(fā)生是由于肝臟流入和脂肪酸使用的不平衡。脂肪分解、脂肪生成和飲食這三種主要來源在肝臟中的過多脂肪酸積累會導(dǎo)致代謝功能障礙。一旦出現(xiàn)代謝異常，從 NAFLD 到 NASH 的進展會因其他損傷而加速，例如脂毒性和炎癥導(dǎo)致肝損傷。

NAFLD 臨床研究中的生物治療藥物

許多研究藥物，包括小分子和生物治療藥物，正在針對涉及 NAFLD-NASH 發(fā)病機制的關(guān)鍵靶點進行臨床評估。一些正在評估的生物治療藥物包括蛋白質(zhì)類似物（例如，F(xiàn)GF19 和 FGF21）、雙特異性抗體（例如，F(xiàn)GFR1/KLB）和肽受體激動劑（例如，GLP-1/胰高血糖素）。總體而言，在臨床前和臨床研究中，基于 FGF19 和 FGF21 的化合物已被證明可以減輕體重并改善脂質(zhì)代謝。

AAV基因傳遞方法靶向脂質(zhì)氧化

在一種新的臨床前方法中，弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家利用 AVV8 載體來驅(qū)動 E06 的單鏈可變片段 (E06-scFv) 在飲食誘導(dǎo)的 NAFLD/NASH 小鼠模型的肝細(xì)胞中的表達(dá)。由于在脂肪變性條件下肝臟中會產(chǎn)生過量的自由基氧，因此增加的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物如氧化磷脂酰膽堿 (OxPCs) 是 NAFLD/NASH 病理的一部分。

“增加的氧化應(yīng)激會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，這可以通過酶促反應(yīng)發(fā)生，例如髓過氧化物酶和 12/15-脂氧合酶，以及非酶促反應(yīng)，例如活性氧 (ROS)。膜磷脂的脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致其斷裂并產(chǎn)生分解產(chǎn)物，這些分解產(chǎn)物可以進一步修飾蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的游離氨基，形成共價加合物并產(chǎn)生氧化特異性表位 (OSE)，包括丙二醛 (MDA)、4-羥基壬烯醛。 4-HNE)、氧化磷脂上的磷酸膽堿 (PC-OxPL) 和氧化心磷脂 (OxCL)。這些表位由氧化低密度脂蛋白 (OxLDL)、修飾蛋白、微泡和凋亡細(xì)胞攜帶，這些方面已被證明在 NAFLD 期間存在。

E06 是一種天然存在的 IgM，可靶向并中和氧化的磷脂酰膽堿 (OxPC)。加州大學(xué)圣地亞哥分校 Joseph Witztum 小組先前的工作證明了使用 E06-scFv 靶向 OxPC 的原理證明。在這些研究中，Witztum 團隊證明 E06-scFv 在 NASH 小鼠模型中的轉(zhuǎn)基因表達(dá)有效減少了脂肪變性、炎癥、纖維化、細(xì)胞死亡和線粒體功能障礙，并導(dǎo)致肝細(xì)胞中脂質(zhì)積累減少。因此，Upchurch 等人的工作。利用類似的方法，但不是組成型表達(dá) E06-scFv，該團隊依靠使用 AAV8 載體來驅(qū)動抗體片段的肝臟表達(dá)。

總體而言，這種策略使他們能夠闡明早期 AAV8-scFv-E06 表達(dá)可以防止脂質(zhì)積累。相比之下，在建立脂肪變性后，在疾病后期表達(dá) AAV8-scFv-E06 有助于減少纖維化和進展為 NASH。此外，該團隊將這些積極成果與特定 OxPC 種類的減少聯(lián)系起來，提供了進一步了解可能在 NAFLD 起始和進展為 NASH 中發(fā)揮作用的分子因素的機會。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動物細(xì)胞表達(dá)載體

? 人cDNA克隆庫

? 慢病毒表達(dá)載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測序

? 抗體從頭測序

? 抗體表達(dá)服務(wù)

? 重組抗體表達(dá)

實驗試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒